I ricercatori del Women’s Guild Lung Institute di Cedars-Sinai hanno scoperto che lo zinco, un minerale comune, può invertire il danno polmonare e migliorare la sopravvivenza per i pazienti con una condizione mortale legata all’età nota come fibrosi polmonare idiopatica (FPI o IFP in inglese).
I loro risultati, pubblicati su The Journal of Clinical Investigation, hanno il potenziale per cambiare il panorama del trattamento per i pazienti con questa malattia, che colpisce più spesso quelli di età superiore ai 50 anni.
“Questo studio ha il potenziale per cambiare le regole del gioco”, ha affermato Paul Noble, MD, presidente del Dipartimento di Medicina, direttore del Women’s Guild Lung Institute e co-autore senior dello studio. “Abbiamo identificato una causa principale del danno polmonare correlato all’IPF e un potenziale bersaglio terapeutico che potrebbe ripristinare la capacità dei polmoni di guarire se stessi”.
La fibrosi polmonare idiopatica, o FPI, colpisce 100.000 persone negli Stati Uniti e non ha una causa nota. La condizione, che porta alla cicatrizzazione dei polmoni, chiamata fibrosi e progressiva difficoltà respiratoria, non ha cura e la maggior parte dei pazienti muore o richiede un trapianto di polmone entro tre o cinque anni dalla diagnosi. L’incidenza dell’FPI aumenta drammaticamente con l’età e colpisce più spesso gli uomini rispetto alle donne.
Attraverso questa ricerca, i ricercatori di Cedars-Sinai hanno scoperto che le cellule staminali che rivestono le sacche d’aria nei polmoni dei pazienti con FPI perdono la loro capacità di elaborare lo zinco, che è noto per avere un ruolo nella crescita delle cellule e nella guarigione dei tessuti danneggiati.
La mancanza di zinco compromette la capacità delle cellule, chiamate cellule epiteliali alveolari di tipo 2 (AEC2), di rigenerarsi. Il ripristino di questa capacità attraverso il percorso molecolare tracciato dai ricercatori nei loro esperimenti potrebbe portare a terapie che invertono il danno polmonare correlato all’FPI. Il team di ricerca ha anche generato un modello di FPI nei topi di laboratorio che può essere utilizzato per sviluppare nuove terapie.
I ricercatori hanno prima analizzato gli AEC2 di polmoni sani e anche i polmoni di pazienti con FPI. Hanno scoperto che nelle cellule dei polmoni FPI mancava una proteina chiamata trasportatore di zinco 8 (ZIP8), che attira lo zinco nella cellula.
Negli esperimenti con organoidi, versioni semplificate e miniaturizzate di organi cresciuti in un piatto dai tessuti dei pazienti, hanno anche osservato che le cellule prive della proteina ZIP8 non erano in grado di rigenerarsi e formare colonie come dovrebbero fare le cellule sane.
“Gli organoidi con cellule AEC2 che avevano il trasportatore ZIP8 sono stati in grado di attirare lo zinco nelle cellule, quindi sono stati in grado di rigenerarsi e formare più colonie”, ha affermato Carol Liang, MD, MBA, professore associato di medicina e primo autore dello studio . “Le cellule senza ZIP8 non avevano un modo per attirare lo zinco, quindi formavano meno colonie. Questo è il modo in cui abbiamo stabilito che è ZIP8 che consente alle cellule di utilizzare lo zinco”.
I ricercatori hanno anche utilizzato farmaci e l’eliminazione del gene ZIP8 negli AEC2 di topo per imitare l’IPF nei topi di laboratorio. Quando hanno nutrito questi topi con una dieta che includeva integratori di zinco, la loro fibrosi è migliorata.
“Ci sono stati pochi studi dettagliati su come lo zinco funziona nei polmoni”, ha affermato Dianhua Jiang, MD, PhD, professore di medicina presso Cedars-Sinai e co-autore senior dello studio. “Il nostro è il primo a identificare la funzione dettagliata dello zinco nella biologia polmonare, in particolare nell’IPF. È stato particolarmente emozionante scoprire che lo zinco regola la produzione di altre due molecole chiave che promuovono la rigenerazione dei tessuti, la nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+) e Sirtuin1. Queste molecole sono state implicate nella rigenerazione e nell’invecchiamento dei tessuti”.
Sono necessarie ulteriori ricerche per aiutare a determinare perché la perdita di ZIP8 si verifica nelle cellule polmonari e se gli integratori di zinco, da soli o in combinazione con gli attivatori NAD+ e Sirtuin1 per aiutare ad attivare la risposta di riparazione polmonare, invertiranno il danno polmonare nei pazienti umani con questa condizione, Liang ha detto, aggiungendo che le risposte a queste domande potrebbero aiutare migliaia di pazienti. L’obiettivo è sviluppare una sperimentazione clinica per determinare se il targeting del percorso ZIP8/NAD+/Sirtuin1 può migliorare la funzione polmonare nell’IPF.
“La causa dell’IPF è sconosciuta, ma l’invecchiamento è un fattore significativo”, ha detto Liang. “La popolazione generale sta invecchiando e l’incidenza della malattia è in aumento. Dobbiamo trovare una cura, perché abbiamo più pazienti ogni anno”.
Funding: This work was supported by National Institutes of Health grant numbers R35-HL150829, R01-HL060539, R01-AI052201, R01-HL077291, R01-HL122068, and P01-HL108793; and European Union’s Horizon 2020 research and innovation program under the Marie Skłodowska-Curie grant agreement 797209.
